万赛维 盐酸缬更昔洛韦

盐酸缬更昔洛韦

万赛维 盐酸缬更昔洛韦

盐酸缬更昔洛韦

盐酸缬更昔洛韦片适用于治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)患者的巨细胞病毒(CMV)视网膜炎。盐酸缬更昔洛韦片适用于预防高危实体器官移植患者的CMV感染。

注意-避免药物过量的基本要求是严格按推荐剂量给药。标准剂量盐酸缬更昔洛韦片口服给药，应与食物同服（参见药代动力学特点-吸收）。盐酸缬更昔洛韦片可迅速大量的转化成更昔洛韦。以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦片的生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍，因此应严格遵守以下所述的盐酸缬更昔洛韦片用量和用法说明（参见注意事项和药物过量）。成年患者CMV视网膜炎的诱导治疗对于活动性CMV视网膜炎患者，推荐剂量是900mg（两片450mg的片剂），每天两次，服21天。延长诱导治疗可能增加骨髓毒性的危险性（参见注意事项）。CMV视网膜炎的维持治疗在诱导治疗后，或对于非活动性CMV视网膜炎患者，推荐剂量是900mg（两片450mg的片剂），每天一次。视网膜炎恶化的患者可重复诱导治疗（参见诱导治疗）。移植患者CMV感染的预防对于肾脏移植患者，推荐剂量是900mg（两片450mg的片剂），每天一次，从移植后10天内开始，直至移植后200天。对于已接受肾脏以外的实体器官移植的患者，推荐剂量是900mg（两片450mg的片剂），每天一次，从移植后10天内开始，直至移植后100天。特殊剂量指南肾功能不全患者应密切监测血清肌酐或肌酐清除率水平。对于成年患者应按照下表所示根据肌酐清除率调整剂量（参见特殊人群的药代动力学和注意事项）。可按下面公式根据血清肌酐估算肌酐清除率：男性的肌酐清除率=（140-年龄[岁]）×（体重[kg]）/(72)×(0.011×血清肌酐[μmol/l])女性的肌酐清除率=0.85×男性数值进行血液透析的患者对于进行血液透析的患者(CrCl＜10ml/min)，无法给出推荐剂量。因此盐酸缬更昔洛韦片不能用于此类患者（参见特殊人群的药代动力学和注意事项）。重度自细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和全血细胞减少的患者盐酸缬更昔洛韦片（和更昔洛韦）治疗的患者观察到发生重度白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、全血细胞减少、骨髓抑制和再生障碍性贫血的病例。如果中性粒细胞绝对计数少于500/μl，血小板计数少于25000/μl，或血红蛋白低于8g/dl的情况下都不能开始盐酸缬更昔洛韦片的治疗（参见警告、注意事项和不良反应）。

片剂

1.从临床试验中获得的经验,有关盐酸缬更昔洛韦片的经验。2.缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体药物，口服后迅速转化成更昔洛韦。因此已知的与更昔洛韦有关的不良反应预计也会在应用盐酸缬更昔洛韦片时发生。所有在盐酸缬更昔洛韦片临床研究中观察到的不良事件在应用更昔洛韦时也都曾观察到。3.在每组79例病人参加的随机应用缬更昔洛韦或静脉内更昔洛韦治疗28天（21天诱导治疗，7天维持治疗）的临床试验中，两组的安全性数据有可比性。报告最多的不良事件是腹泻、中性粒细胞减少和发热。在口服缬更昔洛韦治疗组中，腹泻、口腔念珠菌病、头痛和疲乏报告较多;而在更昔洛韦静脉制剂治疗组中，恶心和注射部位相关事件报告较多（见表1）。表1:随机研究中部分不良事件发生比率:(1)不良事件:腹泻,缬更昔洛韦治疗组n=79:16%,静脉内更昔洛韦治疗组n=79:10%。(2)不良事件:口腔念珠菌病，缬更昔洛韦治疗组n=79:11%,静脉内更昔洛韦治疗组n=79:6%。(3)不良事件:头痛,缬更昔洛韦治疗组n=79:9%,静脉内更昔洛韦治疗组n=79:.%。(4)不良事件:疲乏,缬更昔洛韦治疗组n=79:8%,静脉内更昔洛韦治疗组n=79:4%。(5)不良事件:恶心,缬更昔洛韦治疗组n=79:8%,静脉内更昔洛韦治疗组n=79:14%。(6)不良事件:静脉血栓和血栓性静脉炎,缬更昔洛韦治疗组n=79:--,静脉内更昔洛韦治疗组n=79:6%。4.表2所示的为发生率35%的不良事件，不论严重程度和是否与药物有关。这组数据来源于两个临床试验（n=370），研究对象为接受盐酸缬更昔洛韦片900mg每天二次诱导治疗或900mg每天一次维持治疗的CMV视网膜炎的病人。这些病人中有约65%接受缬更昔洛韦治疗超过9个月（最长时间为30个月）。两个临床试验中（n=370），在盐酸缬更昔洛韦片治疗组，不论严重程度和是否与药物有关，报告最多的不良事件（病人的%）为腹泻（38%），发热（26%），恶心（25%），中性粒细胞减少（24%）和贫血（22%）。不良事件大多数为轻度或中度。不论严重程度如何，研究者报告最多的与盐酸缬更昔洛韦片有关（包括有关，可能有关，可能无关）的事件是中性粒细胞减少（21%），贫血（14%），腹泻（13%）和恶心（9%）。表2:发生率5%的不良事件不良事件(按系统)n=370胃肠道系统　腹泻38%恶心2.%口腔念珠菌病20%呕吐20%腹痛13%上腹痛6%便秘6%全身系统　发热26%疲乏20%头痛18%流感9%体重减轻9%食欲减退8%背痛8%脱水6%厌食5%恶病质5%下肢水肿5%血液和淋巴系统　中性粒细胞减少24%贫血22%血小板减少5%皮肤及附属器　皮炎18%盗汗7%瘙痒6%呼吸系统　咳嗽16%鼻咽炎10%上呼吸道感染9%呼吸困难9%肺炎7%支气管炎6%卡氏肺囊虫肺炎6%咳痰5%中枢和周围神经系统　失眠14%头晕9%抑郁9%周围神经病变7%感觉异常6%特殊感觉　视网膜脱离13%鼻窦炎10%视觉模糊6%肌肉骨骼系统　关节痛6%泌尿生殖系统　尿路感染.%5.在两个临床试验中(n=370)，考虑与盐酸缬更昔洛韦片应用有关，但发生率不到5%的严重不良反应没有在以上两个表中列出，如下:(1)血液和淋巴系统:白细胞减少，全血细胞减少，骨髓抑制，再生障碍性贫血。(2)泌尿生殖系统:肾肌酐清除率下降。(3)感染:与骨髓和免疫系统抑制有关的事件，如局部或全身感染、脓毒血症。(4)出血并发症:与血小板减少有关的可能威胁生命的出血(.)中枢和周围神经系统:惊厥，精神异常，幻觉，意识模糊，易激动。(6)全身:缬更昔洛韦过敏反应。6.与更昔洛韦有关的不良反应盐酸缬更昔洛韦片被迅速的转化成更昔洛韦。上面没有提到的有关更昔洛韦的不良事件如下:(1)胃肠系统紊乱:腹胀，胆管炎，消化不良，吞咽困难，呃逆，食管炎，大便失禁，胃肠胀气，胃炎，胃肠功能紊乱，胃肠道出血，口腔溃疡，胰腺炎，舌功能紊乱。(2)全身:腹水，衰弱，细菌、真菌和病毒感染，出血，不适，粘膜疾病，疼痛，光敏反应，寒战，脓毒血症。(3)肝功能紊乱:肝炎，黄疸。(4)皮肤和附属器:痤疮，秃发，脂溢性皮炎，皮肤干燥，出汗增多，荨麻疹。(5)中枢和周围神经系统:做梦异常，健忘，焦虑，共济失调，昏迷，口干，情绪不稳定，运动过度综合征，张力亢进，性欲减退，肌阵挛，紧张，思睡，思维异常，震颤。(6)肌肉-骨骼系统:肌肉骨骼疼痛，肌无力综合征。(7)泌尿系统:血尿，阳痿，肾衰竭，尿频。(8)代谢和营养:血碱性磷酸酶升高，血肌酸磷酸激酶升高，血糖降低，血乳酸脱氢酶升高，血镁降低，糖尿病，水肿，肝功能异常，低钙血症，低钾血症，低蛋白血症。(9)特殊感觉:弱视，失明，耳痛，眼出血，眼痛，失聪，青光眼，味觉紊乱，耳鸣，视觉异常，玻璃体异常。(10)血液和淋巴系统:嗜酸性粒细胞增多，白细胞增多，淋巴结病，脾肿大。(11)心血管系统:心律失常（包括室性心律失常），血栓性深静脉炎，高血压，低血压，偏头痛，静脉炎，心动过速，血管扩张。(12)呼吸系统:胸膜渗出，鼻窦充血。7.在以上各部分都没有提到的静脉和口服更昔洛韦上市后自发报告的不良事件，以下所列的是不能排除可能和更昔洛韦有关系的不良事件。由于盐酸缬更昔洛韦片被迅速的大量的转化为更昔洛韦，这些不良事件也可能在服用盐酸缬更昔洛韦片时发生。(1)过敏反应。(2)男性生育能力下降。(3)上市后报告的不良事件与盐酸缬更昔洛韦片和更昔洛韦临床试验中观察到的不良事件是一致的。

1.以更昔洛韦测定的盐酸缬更昔洛韦片的绝对生物利用度比更昔洛韦胶囊高10倍。盐酸缬更昔洛韦片不能1:1的代替更昔洛韦胶囊。以前应用更昔洛韦胶囊要改用盐酸缬更昔洛韦片片剂的病人，应被告知:如果服用超过处方剂量的盐酸缬更昔洛韦片，有药物过量的危险。（参见用量用法，药物过量）。2.在治疗过程中建议监测全血细胞计数和血小板计数。有严重白细胞减少，中性粒细胞减少，贫血和/或血小板减少的病人，建议采用血细胞生长因子治疗和/或考虑暂停服药（参见特殊剂量指南和不良反应）。3.对肾功能不全的病人，需要按照肌酐清除率调整剂量（参见特殊剂量指南和特殊人群的药代动力学）。4.对已进行血液透析的病人（CrCl

1.与盐酸缬更昔洛韦片的药物相互作用在原位大鼠小肠的渗透性模型研究表明,缬更昔洛韦与伐昔洛韦,去羟肌苷,奈非那韦,环孢菌素,奥美拉唑和吗替麦考酚酯没有相互作用。盐酸缬更昔洛韦片被代谢成更昔洛韦,因此和更昔洛韦的相互作用估计也会出现。2.与更昔洛韦的药物相互作用更昔洛韦的血浆蛋白结合率仅为1～2%,所以不会出现竞争蛋白结合位点的相互作用。3.亚胺培南-西司他丁（泰能）合用更昔洛韦和亚胺培南-西司他丁有发生惊厥的报道。这两种药不应该合用,除非可能获得的益处远超过潜在的危险性（参见警告）。4.丙磺舒（Probenecid）丙磺舒和口服更昔洛韦合用将导致肾脏对更昔洛韦的清除率有显著统计学意义的下降（20%）,使机体对药物暴露有统计学意义地增加（40%）。这些变化的作用机制为竞争性的肾小管分泌。因此要对合用盐酸缬更昔洛韦片和丙磺舒的病人密切监测更昔洛韦的毒性。5.齐多夫定（Zidovudine）当口服更昔洛韦的病人再合用齐多夫定时,齐多夫定的药时曲线下面积（AUC）稍有增加（17%）,但有统计学意义。而且合用两药有使更昔洛韦血浓度降低的趋势,虽然无显著统计学意义。然而,由于齐多夫定和更昔洛韦都可能引起中性粒细胞减少和贫血,有些病人可能不能耐受全量合用这两种药（参见注意事项）。6.去羟肌苷（Didanosine）当合用更昔洛韦（无论是静脉还是口服）时发现去羟肌苷的血浆浓度升高。更昔洛韦的口服剂量每日为3g和6g时,去羟肌苷的药时曲线下面积（AUC）升高84～124%;类似地,更昔洛韦的静脉用药剂量为5和10mg/kg/天时,去羟肌苷的药时曲线下面积升高38～67%。这种升高不能以肾小管的竞争性分泌解释,因为去羟肌苷分泌的百分比也升高了。这种升高可能由于生物利用度升高或是由于代谢降低。对更昔洛韦的血药浓度的影响无临床意义。然而由于两药合用时去羟肌苷的血药浓度升高,应密切监测病人去羟7.肌苷的毒性（参见注意事项）。8.吗替麦考酚酯（Mycophenolatemofetil）基于单次口服推荐剂量的吗替麦考酚酯（MMF）和静脉应用更昔洛韦的研究结果,以及已知的肾功能不全对MMF和更昔洛韦药代动力学的影响,推测合用这两种药（有可能竞争肾小管分泌）会导致麦考酚酸的葡萄糖苯苷酸（MPAG）浓度和更昔洛韦的浓度升高。推测麦考酚酸（MPA）的药代动力学没有大的改变,因此MMF的剂量不需要调整。肾功能不全的病人如果合用MMF和更昔洛韦时,应观察更昔洛韦的推荐剂量,并密切监测病人。9.扎西他滨（Zalcitabine）扎西他滨使口服更昔洛韦的药时曲线下面积AUC0-8增加13%,其他药代动力学参数无统计学意义的变化。此外,合用口服更昔洛韦时虽然扎西他滨的清除速率常数稍有增加,但药代动力学特点在临床上无相关的变化。10.司他夫定（Stavudine）当合用司他夫定和口服更昔洛韦时没有发现药代动力学参数有统计学意义的相互作用。11.甲氧苄氨嘧啶（Trimethoprim）甲氧苄氨嘧啶使口服更昔洛韦的肾清除率降低16.3%,有统计学意义,并相应的使终末清除率显著下降和半衰期延长15%。然而这些变化在临床上未必有意义,因为AUC0-8和Cmax不受影响。甲氧苄氨嘧啶与更昔洛韦合用时,唯一发生统计学意义变化的药代动力学参数是甲氧苄氨嘧啶的谷浓度Cmin。然而这一变化未必有临床意义,因此无需调整剂量。12.环孢霉素（Cyclosporin）通过比较环孢霉素的谷浓度,没有证据表明更昔洛韦的使用影响环孢霉素的药代动力学参数。然而,有证据表明在开始更昔洛韦治疗后最大血清肌酐值升高。13.其他可能的药物相互作用当更昔洛韦与其它已知有骨髓抑制作用的药物或与肾功能不全有关的药物（如氨苯砜,戊烷脒pentamidine,氟胞嘧啶,长春新碱,长春花碱,阿霉素,二性霉素B,核苷类似物和羟基脲）合用时,毒性可能会增加。因此,只有在益处远大于危险性时才考虑更昔洛韦和这些药物合用（参见注意事项）。

注册证号H20100790

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