达希纳 尼洛替尼

尼洛替尼

达希纳 尼洛替尼

尼洛替尼

对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

本品的初始治疗应该在对CML患者有治疗经验的医师指导下进行。对伊马替尼耐药的定义是：伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、治疗6个月未能达到细胞遗传学缓解或治疗12个月未能达到主要细胞遗传学缓解，失去已经获得的完全血液学缓解或细胞遗传学缓解、疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。对伊马替尼不耐受的定义是：尽管采用了最佳支持治疗，在任何剂量和/或治疗期间，患者仍由于3或4级不良事件的持续存在而中止伊马替尼治疗；或者，尽管采用了最佳支持治疗，与伊马替尼治疗相关的2级不良事件仍持续时间≥1个月，或反复发生超过3次，不论是否剂量减少或中止治疗。推荐剂量为每日2次，每次400mg，间隔约12小时，饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。胶囊应用水完整吞服，不应咀嚼或吮吸，不应打开胶囊。手接触胶囊后应立即清洗。小心不要吸入胶囊中的任何粉末（比如胶囊损坏），也不要让药粉接触皮肤或粘膜。如果发生皮肤接触，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接触了药粉，用水冲洗。如果胶囊中的药粉撒出，应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去，置于密封的容器中正确丢弃。剂量调整：如果心电图显示QTc>480毫秒，则应停止服用本品，及时检测血清钾和镁，如果血清钾和镁低于正常值低限，则应补液使之达到正常范围，并必须检查合并用药的情况；如果QTcF恢复到480毫秒，则应停止使用本品。任何1次的剂量调整，均应在7天后复查心电图。如果出现血液学毒性（加速期：ANC20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，则可以重新按照初始剂量服用。如果血象仍然低，可考虑减低本品剂量，每日服用1次，每次400mg。如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性，应该中止服药；一旦毒性缓解，可以恢复每日1次，每次400mg的剂量。如果临床上适合，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400mg。血清脂肪酶升高：如果出现3-4级血清脂肪酶升高，剂量应降低至每日1次，每次400mg或中止服药。应每月监测血清脂肪酶。胆红素和肝转氨酶升高：如果出现3-4级胆红素升高，剂量应降低至每日1次，每次400mg或中止服药。应每月监测胆红素和转氨酶。特殊剂量推荐儿童和青少年：尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。老年患者：对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。肾功能不全的患者：尚无在肾功能不全的患者中进行的临床研究。本品及其代谢产物只有少部分经肾排泄，所以预计肾功能不全的患者并不会出现总体清除率的降低。对肾功能不全的患者，不需要进行剂量调整。肝功能不全的患者：没有在肝功能不全的患者中对本品进行过研究。所以对转氨酶超过正常值2.5倍或胆红素升高超过正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推荐本品治疗。

本品为胶囊，内容物为白色至黄色粉末。

在一项开放的、多中心研究中，暴露于本品的438位患者的安全性研究结果显示，平均治疗时间为5-8个月，13%的患者因为不良反应而终止治疗。本品的主要毒性是骨髓抑制，包括血小板减少症（27%）、中性粒细胞减少症（15%）和贫血（13%）。最常见的药物相关的非血液学不良反应是皮疹、瘙痒、恶心、头痛、疲劳、便秘和腹泻。这些不良反应多数是轻度到中度。观察到骨痛、关节炎、肌肉痉挛和外周水肿的频率较低。也观察到胸膜和心包积液、水潴留和心衰（各<1%）、胃肠道出血（1%）、中枢神经系统出血（<1%）和QTcF间期>500毫秒（<1%）。没有尖端扭转型室性心动过速的病例报告。发生频率：分为很常见（≥1/10）、常见（>1/100到<1/10）、不常见（≥1/1000到<1/100）、罕见（≥1/10000到<1/1000）和非常罕见（<1/10000以及单发病例）。感染和传染病不常见：肺炎、尿路感染、胃肠炎、咽炎；非常罕见：脓血症、支气管炎、单纯疱疹、念珠菌病。血液和淋巴系统异常很常见：血小板减少（慢性期28%，加速期37%）、中性粒细胞减少（28%，37%）、贫血（8%，23%）；常见：发热性中性粒细胞减少、全血细胞减少。内分泌异常不常见：甲状腺机能亢进；非常罕见：甲状腺机能减退、甲状腺炎。代谢和营养失衡常见：低镁血症、高钾血症、高血糖、食欲不振、体重增加；不常见：低钾血症、低钠血症、低钙血症、低磷血症、脱水、食欲减低、食欲增加；非常罕见：糖尿病、高钙血症、高磷血症。精神异常常见：失眠；不常见：抑郁、焦虑；非常罕见：方向感丧失、混乱。神经系统异常很常见：头痛（15%）；常见：头昏、感觉异常；不常见：颅内出血、偏头痛、震颤、感觉减退、感觉过敏；非常罕见：脑水肿、意识丧失、视觉神经炎、外周神经炎。眼异常常见：眼睛出血、视觉敏锐度受损、眼窝外周水肿、结膜炎、眼刺激症状、眼干；非常罕见：视神经乳头水肿、复视、视力模糊、畏光、眼睛肿胀、眼睑炎、眼痛。耳和迷路异常常见：眩晕；非常罕见：听觉损伤、耳痛。心血管异常常见：心悸、QT间期延长；不常见：心衰、心绞痛、房颤、心包积液、冠状动脉疾病、心脏扩大症、心杂音、心动过缓；非常罕见：心肌梗塞、心室功能异常、心包炎、心脏扑动、期外收缩。血管异常常见：高血压、潮红；不常见：高血压危象、血肿；非常罕见：出血性休克、低血压、静脉栓塞。呼吸道异常常见：呼吸困难、运动性呼吸困难、咳嗽、发声困难；不常见：肺水肿、胸膜积液、间质性肺病、胸膜疼痛、胸膜炎、鼻衄、咽喉疼痛、咽喉炎；非常罕见：肺动脉高压。消化系统异常很常见：恶心（19%）、便秘（11%）、腹泻（10%）；常见：呕吐、腹痛、腹部不适、消化不良、胃肠胀气；不常见：胰腺炎、胃肠道出血、黑便、腹胀、口腔溃疡、胃食管返流、口腔炎、口干；非常罕见：溃疡穿孔、腹膜后出血、呕血、胃溃疡、溃疡性食管炎、不完全肠梗阻。肝胆系统异常常见：转氨酶水平升高、胆红素水平升高；不常见：肝炎；非常罕见：肝毒性、肝肿大、黄疸。皮肤和皮下组织异常很常见：皮疹（26%）、瘙痒（22%）；常见：脱发、盗汗、湿疹、红斑、多汗、皮肤干燥；不常见：剥脱性皮疹、瘀癍、面部水肿；非常罕见：结节性红斑、皮肤溃疡、瘀点、光过敏。肌肉骨骼系统常见：肌痛、关节痛、肌肉痉挛、骨痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛；不常见：肌无力；非常罕见：关节炎、关节肿胀。肾和泌尿系统异常不常见：排尿困难、尿急、遗尿、尿频、肌酐水平升高；非常罕见：肾衰、血尿、尿失禁。生殖系统和乳腺异常不常见：乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障碍。全身性异常很常见：疲劳（16%）；常见：虚弱、外周水肿、发热；不常见：胸痛、面部水肿、下肢水肿、感冒样症状、寒战、不适。检查（3/4级实验室检查异常）很常见：脂肪酶升高；常见：血淀粉酶升高、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、血碱性磷酸酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、肌酸磷酸激酶升高、血糖升高、体重降低、体重增加；不常见：乳酸脱氢酶升高、血糖降低、血肌酐增加、血尿素增加；发生频率未知：肌钙蛋白增加、血钾降低、血未结合胆红素增加。

骨髓抑制：本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。QT间期延长：已经显示本品能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。猝死：在一项正在进行的临床研究中，接受本品治疗的867例患者中有5例猝死的报道（0.6%）。在扩展用药项目中观察到了相似的发生率。与尼洛替尼相关的早发猝死提示这可能与心室复极化的异常有关。血清脂肪酶升高：使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。肝功能异常：使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能检测。电解质异常：使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常，治疗过程中应定期监测电解质。药物相互作用：避免使用CYP3A4强诱导剂或延长QT间期的药物。如果患者必须使用这样的药物治疗，应该考虑停止本品的服用；如果不能停止本品的治疗，并需要同时服用上述药物时，应密切监测QT间期。见[药物相互作用]。食物的作用：进食会使本品的生物利用度增加。本品不应与食物一起服用。服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食。应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。肝损害：在肝损害的患者中尚未进行过对本品的研究。临床研究已经排除了ALT和/或AST>2.5（或>5，如果与疾病相关的话）倍正常值上限和/或总胆红素>1.5倍正常值上限的患者。本品主要经肝代谢，因此，肝损害患者的本品暴露量可能增加，推荐在肝损害的患者中谨慎使用，并且应该密切监测这些患者的QT间期延长。乳糖：本品含有乳糖，所以对于有遗传性半乳糖不耐受问题、严重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者，不推荐使用本品。实验室检查：在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次。应定期检查生化。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也应该做心电图。对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。对驾驶能力和操作机器能力的影响：尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐，在本品治疗期间是有可能出现的，所以驾驶或操作机器时应该谨慎。

可能增加本品血清浓度的药物：本品是经肝脏中的CYP3A4代谢的，所以也是多重药物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。在健康受试者中，当与CYP3A4强抑制剂酮康唑合用时，本品的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它CYP3A4强抑制剂（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其它蛋白酶抑制剂）同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用药。可能减少本品血清浓度的药物：同时服用CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘）可能减少本品的暴露。在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中，应该考虑替代的具有较小酶诱导作用的药物。可能被本品改变血清浓度的药物：在体外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的竞争性抑制剂。在健康受试者中，服用单剂本品和咪达唑仑，咪达唑仑的暴露增加了30%。当同时服用本品和这些酶的治疗指数窄的底物时，应该谨慎。在进行香豆素（CYP2C9和CYP3A4的底物）治疗的患者中，应该增加对INR的监测。抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物：本品应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者，包括服用抗心律失常药物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔，或服用其它可能导致QT间期延长的药物，如氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮（见【注意事项】）。

国药准字H20120461

北京诺华制药有限公司