大黄蛰虫丸需避免与抗凝药物、泻下类药物、含甘草制剂、强心苷类药物及部分抗生素合用。药物相互作用可能导致出血风险增加、电解质紊乱或药效抵消。
大黄蛰虫丸中的水蛭、虻虫等成分具有活血化瘀作用，与华法林、阿司匹林、氯吡格雷等抗凝药物联用可能增强抗凝效果，增加皮下出血、消化道出血风险。服药期间需监测凝血酶原时间PT和国际标准化比值INR。
方中大黄本身具有泻下功效，与番泻叶、酚酞片、比沙可啶等刺激性泻药合用可能引发严重腹泻，导致脱水或电解质失衡。长期联用可能造成结肠黑变病或肠道功能依赖。
甘草中的甘草酸会拮抗大黄蛰虫丸中黄芩的清热功效，同时可能诱发假性醛固酮增多症。常见含甘草药物包括复方甘草片、甘珀酸钠及部分中药复方制剂。
与地高辛、西地兰等强心苷类药物联用时，大黄引起的低钾血症可能增强强心苷毒性，诱发心律失常。服药期间需定期检测血钾浓度，必要时补充钾剂。
大黄中的蒽醌类成分可能降低四环素、诺氟沙星、环丙沙星等抗生素的生物利用度。建议间隔2小时以上服用，避免形成难溶性络合物影响吸收。
使用大黄蛰虫丸期间建议低脂饮食，避免辛辣刺激食物，可配合薏苡仁粥调理脾胃。适度进行八段锦等舒缓运动促进气血运行，服药后出现心悸、黑便等异常症状需立即停药就医。慢性病患者联合用药前应提供完整用药清单供医师评估。
