脾大可通过脾切除术、部分脾栓塞术等医疗干预方式治疗，通常由肝硬化、血液系统疾病、感染性疾病、门静脉高压、遗传代谢性疾病等原因引起。
肝硬化可能与乙型肝炎病毒感染、酒精性肝病等因素有关，通常表现为腹水、黄疸等症状。药物治疗需针对原发病，如恩替卡韦抗乙肝病毒、多烯磷脂酰胆碱保护肝细胞膜，严重门静脉高压可考虑普萘洛尔降低压力。
骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病等血液疾病常导致脾脏代偿性增大，伴随贫血、出血倾向。羟基脲可控制骨髓增殖，干扰素α调节免疫功能，脾区放疗适用于药物无效者。
疟疾、血吸虫病等寄生虫感染需采用氯喹杀灭疟原虫，吡喹酮治疗血吸虫。细菌性心内膜炎引发的脾大需足量抗生素如青霉素联合庆大霉素，疗程4-6周。
特发性门脉高压或肝前性阻塞需监测食管静脉曲张，奥曲肽减少内脏血流，必要时行经颈静脉肝内门体分流术。脾功能亢进者白细胞低于2.0×10⁹/L时考虑脾切除。
戈谢病等溶酶体贮积症需长期酶替代治疗，如伊米苷酶静脉输注。尼曼匹克病患儿可试用米格鲁特延缓病程，合并脾梗死需抗凝治疗。
日常需限制高脂饮食避免加重门脉压力，推荐低盐优质蛋白如鱼肉豆腐；适度有氧运动如游泳改善循环，但避免对抗性运动以防脾破裂；定期超声监测脾脏体积变化，血小板低于50×10⁹/L时禁用阿司匹林等抗血小板药物。突发左上腹剧痛需立即急诊排除脾梗死或破裂。
