地塞米松可与多种药物联合使用增强疗效，常见配伍包括抗生素、抗肿瘤药、解热镇痛药、免疫抑制剂及支气管扩张剂。
地塞米松与β-内酰胺类抗生素如头孢曲松、阿莫西林克拉维酸钾联用，可减轻细菌感染引发的炎症反应。该配伍适用于中耳炎、肺炎等细菌感染性疾病，能有效降低组织水肿和渗出，但需注意糖皮质激素可能掩盖感染症状。
与顺铂、紫杉醇等化疗药物联用可减轻化疗导致的呕吐和过敏反应。地塞米松通过抑制前列腺素合成减少化疗药物引起的血管通透性增加，同时缓解药物性水肿，但长期联用需监测血糖和骨密度。
与非甾体抗炎药如布洛芬、对乙酰氨基酚联用治疗风湿性疾病时，需警惕消化道出血风险。地塞米松增强抗炎效果的同时可能加剧胃黏膜损伤，建议联用质子泵抑制剂保护胃肠黏膜。
与他克莫司、环孢素等免疫抑制剂联用治疗器官移植排斥反应时，需严格监测血药浓度。地塞米松可增强免疫抑制效果，但可能增加机会性感染风险，必要时应预防性使用抗真菌药物。
与沙丁胺醇、异丙托溴铵等支气管扩张剂雾化吸入治疗哮喘急性发作，能快速缓解气道痉挛。地塞米松局部给药可降低全身副作用，但频繁使用可能导致口腔念珠菌感染，吸入后需及时漱口。
使用地塞米松配伍时需评估基础疾病状态，糖尿病患者联用β2受体激动剂可能升高血糖，高血压患者需避免与含钠输液配伍。建议联用期间每日监测血压血糖，补充钙剂和维生素D预防骨质疏松。饮食上增加高蛋白、低盐食物如鸡胸肉、西蓝花，避免高糖饮食。适度进行抗阻力训练维持肌肉量，用药超过一周需逐步减量停药。
