盐酸纳洛酮舌下片应避免与阿片类镇痛药、中枢神经系统抑制剂、部分抗精神病药物、单胺氧化酶抑制剂及酒精同时使用。
盐酸纳洛酮舌下片作为阿片受体拮抗剂，会直接阻断阿片类药物的镇痛效果。吗啡、芬太尼、羟考酮等药物与纳洛酮联用可能导致戒断症状，表现为焦虑、血压升高、腹泻等。需间隔至少24小时使用，急慢性疼痛患者需调整治疗方案。
苯二氮䓬类药物如地西泮、巴比妥类如苯巴比妥与纳洛酮联用可能降低后者促醒效果。纳洛酮通过拮抗内源性阿片物质影响神经传导，而中枢抑制剂会加重呼吸抑制风险，醉酒或镇静状态患者需监测血氧饱和度。
氯丙嗪、奥氮平等多巴胺受体拮抗剂可能掩盖纳洛酮的临床反应。两类药物均作用于中枢神经系统，联用可能引发锥体外系反应，表现为肌张力障碍或静坐不能。精神分裂症患者使用前需评估QT间期。
异卡波肼、苯乙肼等MAOI类药物与纳洛酮存在药效学相互作用。纳洛酮可能增强MAOI的升压效应，诱发高血压危象。抑郁症患者需停药两周后再使用纳洛酮，期间监测血压变化。
乙醇会增强纳洛酮首过效应，降低生物利用度。饮酒后使用可能导致解毒效果延迟，酒精中毒患者需静脉给药替代。长期酗酒者需注意肝功能异常对药物代谢的影响。
使用盐酸纳洛酮舌下片期间应保持清淡饮食，避免高脂食物影响吸收。适当进行有氧运动如快走、游泳可促进药物代谢，但需防止剧烈运动引发体位性低血压。服药后需观察24小时神经状态，出现心悸或呕吐需立即就医。储存时避光防潮，避免与含咖啡因饮品同服。
