天疱疮可能由遗传因素、自身免疫异常、药物诱发、感染因素、环境刺激等原因引起。
部分天疱疮患者存在HLA-DRB1*04等特定基因变异，这类基因可能影响免疫系统对皮肤蛋白的识别。家族中有自身免疫疾病史的人群患病风险显著升高，但遗传并非绝对决定因素，需结合其他诱因共同作用。
患者体内产生抗桥粒芯蛋白抗体，导致表皮细胞间连接破坏。该病常与其他自身免疫病如重症肌无力、红斑狼疮伴发，血清中可检测到Dsg1/Dsg3抗体水平升高。免疫系统错误攻击皮肤结构是核心发病机制。
青霉胺、卡托普利等含巯基药物可能改变抗原结构触发免疫反应。部分抗生素、非甾体抗炎药也与药物性天疱疮相关，通常在用药后2-3个月出现症状，停药后部分病例可自愈。
单纯疱疹病毒、EB病毒等感染可能通过分子模拟机制诱发交叉免疫反应。慢性牙周炎、幽门螺杆菌感染等病灶持续刺激免疫系统，可能导致抗体滴度波动影响病情活动度。
紫外线辐射、化学烧伤等物理损伤可暴露皮肤隐蔽抗原。吸烟者口腔天疱疮发病率更高，可能与烟雾中化学物质破坏黏膜屏障有关，高温高湿环境易加重皮肤糜烂。
日常需避免辛辣食物和高温沐浴，选择棉质透气衣物减少摩擦，保持创面清洁可使用生理盐水湿敷。适度补充维生素D和Omega-3脂肪酸有助于免疫调节，但需在医生指导下进行。出现新发水疱或黏膜溃烂应及时皮肤科就诊，通过组织病理学和免疫荧光检查明确分型。
