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我国第一个国产口服抗新冠药物azvudine(阿兹夫定)有哪些优点

发布时间:2022-12-13 18:12 相关企业:复禾医药

SARS-CoV-2感染导致COVID-19,其特征是流感样症状,包括发烧、咳嗽、严重急性呼吸窘迫综合征和死亡,约占病例的4-5%。COVID-19的体内病毒免疫学变化包括病毒快速复制、炎症反应和损伤到淋巴系统。核苷类似物2'-deoxy-2'-β-fluoro-4'-azidocytidine,称为azvudine(阿兹夫定)或FNC,是一种前药,可在细胞内转化为FNC三磷酸并抑制病毒RdRp。对病毒具有广谱活性,包括HCV和EV71,目前是中国抗艾滋病的在研药物。Azvudine(FNC)是一种核苷类似物,可抑制HIV-1RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)。最近,发现FNC是一种抗SARS-CoV-2的药物,并将其用于COVID-19患者的III期试验。

FNC服用剂量仅为每天5毫克(口服),远低于remdesivir(每天100毫克,静脉注射)。

FNC的一项随机单臂临床试验(n=31)表明,口服FNC(5mg,qd)治愈了所有COVID-19患者,在3.29±2.22天(范围:1-9天)内100%病毒核糖核酸阴性转换和9.00±4.93天(范围:2-25天)内出院率100%。FNC的副作用是16.12%(5/31)的患者出现轻微和短暂的头晕和恶心。因此,FNC可能通过其集中在胸腺中的抗SARS-CoV-2活性来治愈COVID-19,然后提高免疫力。

SARS-CoV-2属于冠状病毒科的正冠状病毒亚科。它的基因组是有包膜的,包含大小在26到32kb之间的单链(+)RNA。在SARS-CoV-2的16种非结构蛋白中,两种起到蛋白酶的作用,一种起到依赖于RNA的RNA聚合酶(nsp12)的作用。SARS-CoV-2感染导致COVID-19,其特征是流感样症状,包括发烧、咳嗽、严重急性呼吸窘迫综合征和死亡,约占病例的4-5%。COVID-19的体内病毒免疫学变化包括病毒快速复制、炎症反应和损伤到淋巴系统。

最近的一项研究表明,COVID-19患者CD4+和CD8+细胞计数的减少与疾病进展密切相关;疾病严重程度与宿主因素有关,例如年龄、淋巴细胞减少症和可能的细胞因子风暴。根据临床结果,人工智能机器学习工具已将淋巴细胞减少确定为预测10天以上死亡率的三个关键指标之一,且准确率超过90%。由于COVID-19老年患者的死亡率远高于青年或中年人群,良好的免疫力对于从SARS-CoV-2感染中恢复可能至关重要。

目前,开发高效的抗COVID-19药物是主要的研究重点之一。在这个方向上的初步努力集中在已知药物的筛选上。最著名的COVID-19潜在候选药物是洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、氯喹、瑞德西韦和法匹拉韦。在候选药物中,瑞德西韦已于2020年获得美国和日本FDA批准用于治疗COVID-19,但其治疗效果仍存在争议。

核苷类似物2'-deoxy-2'-β-fluoro-4'-azidocytidine,称为azvudine(阿兹夫定)或FNC,是一种前药,可在细胞内转化为FNC三磷酸并抑制病毒RdRp。对病毒具有广谱活性,包括HCV和EV71,目前是中国抗艾滋病的在研药物。FNC已于2021年7月21日获得中国FDA批准用于艾滋病治疗(XZXK-2021-214),在48周口服治疗期间显示出治疗艾滋病的疗效和良好的安全性。FNC单磷酸盐类似物抑制SARS-CoV-2和HCoV-OC43冠状病毒,EC50在1.2和4.3μM之间,具体取决于病毒或细胞,选择性指数(SI)在15-83范围内。

在大鼠中口服FNC显示出大量的胸腺归巢特征,FNC三磷酸(活性形式)集中在胸腺和外周血单核细胞(PBMC)中。用FNC(0.07mg/kg,qd,口服)治疗感染了SARS-CoV-2的恒河猴可降低病毒载量,恢复胸腺,改善淋巴细胞分布,减轻炎症和器官损伤,并减少胸部X光检查中的毛玻璃样混浊。单细胞测序表明FNC促进了胸腺功能。

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