单硝酸异山梨酯可能引起头痛，该症状通常与血管扩张作用相关，可通过调整用药时间、保持充足水分摄入、避免突然改变体位等方式缓解。单硝酸异山梨酯作为硝酸酯类药物，其药理机制涉及一氧化氮释放导致的动脉静脉扩张。
单硝酸异山梨酯通过激活血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶，促使环磷酸鸟苷水平升高，引发全身动静脉扩张。这种扩张作用可能降低脑灌注压，刺激颅内痛觉敏感结构，表现为搏动性头痛。约30%用药者会在治疗初期出现此类反应，多数在持续用药1-2周后逐渐耐受。
药物引起的血压下降可能激活颈动脉窦压力感受器，反射性引起脑血管代偿性收缩舒张失衡。这种血流动力学改变常见于首次服药或剂量增加时，建议初始采用小剂量滴定法，从20mg每日一次开始逐步增量，避免血压骤降诱发剧烈头痛。
CYP2C19酶基因多态性影响药物代谢速率，慢代谢型患者血药浓度峰值更高，头痛发生率增加2-3倍。合并使用磷酸二酯酶-5抑制剂如西地那非会协同增强血管扩张效应，禁止联合应用。
冠状动脉严重狭窄患者用药后可能出现"冠状动脉窃血"现象，心肌缺血加重反射性引起头痛。这种情况多伴随胸闷、冷汗等心绞痛症状，需立即进行心电图监测并调整治疗方案。
与降压药联用可能增强头痛风险，特别是α受体阻滞剂如特拉唑嗪或钙通道阻滞剂如氨氯地平。酒精摄入会延长药物半衰期，建议用药期间限制饮酒。头痛持续超过两周应考虑换用β受体阻滞剂如美托洛尔替代治疗。
用药期间建议保持每日2000ml水分摄入，避免高温环境活动。出现头痛时可尝试前额冷敷，选择坐位休息。饮食注意补充富含镁元素的食物如菠菜、杏仁，有助于平滑肌松弛。规律进行低强度有氧运动如步行、游泳，能增强血管调节能力。若头痛伴随视力模糊、喷射性呕吐等颅内高压症状，需立即停药就医。
