氢溴酸西酞普兰片应避免与单胺氧化酶抑制剂、其他抗抑郁药、非甾体抗炎药、抗凝药及曲马多等药物联用，可能引发5-羟色胺综合征、出血风险或药效相互作用。
氢溴酸西酞普兰与单胺氧化酶抑制剂如司来吉兰、异卡波肼联用可能导致严重5-羟色胺综合征，表现为高热、肌阵挛和意识障碍。两类药物需间隔至少14天使用，停用单胺氧化酶抑制剂后需等待2周再开始西酞普兰治疗。
与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀、帕罗西汀或三环类抗抑郁药如阿米替林合用会叠加5-羟色胺能作用，增加神经毒性风险。临床表现为震颤、腹泻和自主神经功能紊乱，需监测血清素综合征相关症状。
联用布洛芬、阿司匹林等药物可能升高胃肠道出血概率。西酞普兰通过抑制血小板5-羟色胺摄取影响凝血功能，与非甾体抗炎药的环氧酶抑制作用产生协同效应，老年患者尤其需警惕黑便症状。
华法林、利伐沙班等抗凝剂与西酞普兰联用可能延长凝血酶原时间。西酞普兰竞争性结合血浆蛋白会增强抗凝效果，需定期检测INR值，调整抗凝剂用量避免皮下瘀斑或鼻出血等出血倾向。
该镇痛药与西酞普兰联用会协同抑制5-羟色胺再摄取，诱发癫痫发作阈值降低。可能出现肌痉挛、共济失调等神经系统症状，术后镇痛需替换为对乙酰氨基酚等非血清素能药物。
使用氢溴酸西酞普兰期间应避免摄入葡萄柚汁以防影响代谢酶活性，定期监测肝功能与电解质水平。建议保持规律作息并配合认知行为治疗，出现心悸或视觉异常时需立即就医评估QT间期变化。服药期间避免驾驶或操作精密器械，酒精摄入可能加重中枢抑制作用。
