角化棘皮瘤可能由紫外线暴露、病毒感染、免疫抑制、遗传因素、慢性皮肤刺激等原因引起。
长期紫外线辐射是角化棘皮瘤的重要诱因。紫外线可损伤皮肤细胞DNA，导致角质形成细胞异常增殖。户外工作者或长期未采取防晒措施的人群风险较高。日常需使用SPF30以上防晒霜，避免正午阳光直射。
人乳头瘤病毒HPV感染与部分角化棘皮瘤发病相关。HPV通过皮肤微小破损侵入，干扰表皮细胞正常分化。常见于免疫低下人群。保持皮肤屏障完整，避免共用剃须刀等个人物品可降低风险。
器官移植后使用免疫抑制剂、HIV感染等导致免疫功能受损时，机体对异常细胞的清除能力下降。这类患者可能出现多发性角化棘皮瘤。定期皮肤检查至关重要，必要时需调整免疫抑制方案。
部分家族性病例与Ferguson-Smith综合征等遗传性疾病相关。基因突变影响表皮细胞凋亡过程，导致肿瘤样增生。有家族史者应每年进行皮肤镜检查，发现异常增生物及时活检。
长期接触焦油、砷等化学物质或反复机械摩擦可能诱发角化棘皮瘤。病变常出现在易受摩擦部位如手掌、足底。减少刺激性物质接触，工作时佩戴防护手套可有效预防。
日常需注意补充富含维生素A胡萝卜、菠菜和维生素E坚果、鳄梨的食物，有助于维持皮肤健康。适度进行有氧运动如游泳、快走可改善皮肤微循环。皮肤出现快速生长的丘疹或结节，特别是直径超过1cm、中央有角质栓的特征性表现时，应及时至皮肤科就诊明确性质。
