红霉素软膏不宜与氯霉素、林可霉素、过氧化苯甲酰等药物合用。药物相互作用可能导致疗效降低或不良反应增加，需避免同时使用。
1、氯霉素：红霉素与氯霉素同用可能产生拮抗作用，影响抗菌效果。两者均作用于细菌核糖体，竞争结合靶位点。局部涂抹时可能出现皮肤刺激或过敏反应加重，建议间隔2小时以上使用。
2、林可霉素：红霉素与林可霉素存在交叉耐药性，合用易导致细菌耐药性增强。临床表现为原有皮肤感染症状加重或迁延不愈，化脓性病灶范围扩大。化脓性皮肤病治疗时应避免二者联用。
3、过氧化苯甲酰：过氧化苯甲酰的强氧化性可能破坏红霉素分子结构。联合使用会导致药物稳定性下降，出现局部灼烧感、脱屑等皮肤屏障损伤。痤疮治疗中需间隔4小时以上涂抹。
4、维A酸类：维A酸乳膏与红霉素软膏合用可能加剧皮肤干燥。维A酸加速角质层剥脱，红霉素渗透量异常增加，易引发刺痛或接触性皮炎。建议晚间用维A酸，晨间用红霉素。
5、糖皮质激素：地塞米松等激素可能掩盖红霉素的过敏反应。长期联合使用会增加二重感染风险，表现为用药部位出现真菌性口周皮炎或毛囊炎。面部皮肤薄嫩区需谨慎使用。
红霉素软膏使用期间应避免酒精类消毒剂接触，用药部位做好防晒。日常饮食多摄入维生素A、锌元素含量高的动物肝脏、深海鱼，避免辛辣刺激食物。皮肤破损处需保持清洁干燥，涂抹药膏前用生理盐水清洗创面。过敏体质者初次使用建议在耳后做小范围测试，出现瘙痒水肿立即停用。
