四神丸需避免与含鞣质类中药、碱性药物、抗菌药物、强心苷类药物及利尿剂合用，可能降低药效或增加毒性反应。
1、含鞣质中药：
五倍子、地榆、石榴皮等含鞣质的中药与四神丸同服易生成不溶性沉淀，影响方中补骨脂、肉豆蔻等成分吸收。此类药物多用于收敛止泻，与四神丸温肾止泻功效重叠，可能加重肠道蠕动抑制。
2、碱性药物：
碳酸氢钠、氢氧化铝等抗酸剂会改变胃肠pH值，导致四神丸中挥发性成分分解加速。长期联用可能削弱吴茱萸的温中止痛作用，干扰五味子酸收成分的药效稳定性。
3、抗菌药物：
诺氟沙星、四环素类抗生素与四神丸中金属离子结合形成螯合物，降低抗菌活性。需间隔2小时服用，尤其肾功能不全者需警惕药物蓄积风险。
4、强心苷类药物：
地高辛、西地兰与四神丸联用可能诱发心律失常。方中五味子含有机酸成分可增强心肌对强心苷敏感性，增加洋地黄中毒风险，监测心电图变化尤为重要。
5、利尿剂：
呋塞米、氢氯噻嗪等排钾利尿剂与四神丸长期合用可能加重低钾血症。补骨脂的拟雌激素作用可影响水钠代谢，联用需定期检测电解质水平。
服用四神丸期间建议低盐饮食，避免生冷瓜果损伤脾阳，可配合艾灸关元穴增强温补效果。慢性腹泻患者需监测排便频率，出现口干、心悸等不良反应时及时就医。运动选择八段锦、太极拳等舒缓项目，避免剧烈运动加重阳虚症状。
