原发性胆汁性肝硬化可能由遗传易感性、环境触发因素、免疫系统异常、胆汁酸代谢紊乱、肠道菌群失调等原因引起。
1、遗传因素：
约30%患者存在家族聚集现象，HLA-DR8等基因多态性与发病显著相关。全基因组关联研究发现STAT4、IL12A等免疫相关基因位点变异增加患病风险。这类患者一级亲属的发病率较普通人群高10倍。
2、环境诱因：
化学毒物接触如氯乙烯、有机溶剂可能诱发胆管上皮细胞损伤。反复尿路感染或吸烟产生的细菌内毒素可激活天然免疫系统。地域流行病学显示北欧国家发病率显著高于热带地区。
3、自身免疫：
抗线粒体抗体AMA-M2阳性率达95%，靶向丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位。胆管上皮细胞异常表达HLAⅡ类分子，CD4+T细胞持续活化导致进行性胆管破坏。伴随干燥综合征等自身免疫疾病比例达50%。
4、胆汁淤积：
胆管细胞转运蛋白ABCB4功能缺陷导致磷脂分泌减少，毒性胆汁酸损伤小胆管。进行性胆管消失后出现胆汁酸池扩大，法尼醇X受体信号通路持续激活加速纤维化进程。
5、菌群失衡：
肠道微生物产生的脂多糖通过门静脉入肝，Toll样受体激活库普弗细胞释放促炎因子。患者粪便中普雷沃菌属减少、肠杆菌科增多，菌群代谢产物牛磺胆酸可促进Th17细胞分化。
日常需限制高脂饮食避免加重胆汁淤积，推荐鲑鱼等富含ω-3脂肪酸食物。规律有氧运动如游泳可改善门静脉血流，每周150分钟中等强度锻炼。皮肤瘙痒患者宜选用棉质衣物，睡前使用冷敷缓解症状。监测骨密度预防骨质疏松，每日补充维生素D 800-1000IU。终末期患者需评估肝移植指征，术后需长期服用他克莫司等免疫抑制剂。
