一款创新药的销售额天花板，究竟能有多高？212.37亿美元，约等于1462亿人民币。这是药王修美乐2022年的销售额。自2012年以来，修美乐已连续十年问鼎全球“药王”（剔除新冠疫苗），上市至今全球累计销售额2139.2亿美元，约等于1.47万亿人民币。
这是创新药的巅峰了吗？未必。全球大药企纷纷披露2022年财报，全球畅销药TOP10榜单也随之出炉。
隐藏在这些巨额数字之下的一个不争的事实是，过去十年，在创新药价格不断走高、生物技术不断发展的背景，顶流药物一再突破着自己的天花板。一款成功的创新药，前途无量。
全球畅销药TOP10的入围门槛也随之飙升，从2012年的53.18亿美元提高到2022年的96.47亿美元，涨幅达81.4%，接近翻倍。
对于后来者而言，高达百亿美元的入围门槛意味着，想要成为创新药顶流变得越来越难。
不过，药企也不必为此感到沮丧。门槛虽在提高，但新技术的发展日新月异，PROTAC、基因编辑、IPSC等新技术层出不穷。
创新无止境，或许在这些新技术中，就藏着一个能够跃龙门的捷径。
96.47亿美元，TOP10门槛十年翻倍
Keytruda（K药）和修美乐，谁会是2022年新药王？随着全球各大药企纷纷披露财报，最终答案已经出炉。
剔除新冠疫苗，2022年的药王依然是修美乐，其全年销售额达212.37亿美元。此前不少人颇为看好的K药，2022年销售额209.37亿美元，以3亿美元的微小差距与药王之位擦身而过。
没错，药王的门槛又又又提高了，销售额不到200亿美元，药王候选人的位子都没得坐。
不止是登顶药王的门槛在提高，全球畅销药TOP10的上榜门槛，近些年来也在不断狂飙。
2022年全球畅销药排名第10的药物，是再生元的眼科药物Eylea，其销售额为96.47亿美元。也就是说，未来一款药物想要进入畅销药TOP10，销售额起码要达到97亿美元。
这可不是个小数字。如果将时间往前拉十年，回到2012年，彼时96.47亿美元的销售额，足以让Eylea在全球畅销药排行榜上超越修美乐，登顶2012年的药王之位。
2012年，进入全球畅销药TOP10只需要53.18亿美元，十年后的今天，这一门槛涨至96.47亿美元，涨幅达81.4%。
你可能会说，这是因为新冠药物的影响，毕竟辉瑞的新冠口服药和新冠疫苗，以及Moderna的新冠疫苗，在全球药物销售额TOP10榜单上占据了三个名额。后续随着新冠红利消失，这几款新冠产品跌落畅销药TOP榜，门槛自然会下移。
Too young, too simple。即便是将新冠产品剔除，进入全球TOP10的门槛，仍然高达84.65亿美元。并且，根据投资机构Genesys Capital合伙人Paras Sharma预测，畅销药销售门槛抬高这个趋势，会在未来的几年中继续延续下去。
那么，问题来了，发生了什么，使得为全球畅销药排行榜的门槛越来越高？
跑赢通胀，创新药价格不断飙升
不断飙升的创新药价，绝对是推高全球畅销药TOP10门槛的“幕后黑手”之一。
尤其是在畅销药的主力战场美国，创新药的价格不断升高，速度远超通货膨胀。如下图所示，2021年全球排名前十的畅销药价格五年来平均涨价44%，是通货膨胀的3.1倍。
并且，涨价的不仅是这些畅销药。根据《美国医学会杂志》一份研究报告，从2008年到2021年，新药的上市价格每年以20%的速度呈指数增长，2020-2021年47%的新药初始定价在每年15万美元以上。
不断走高的药价，意味着药企不再需要那么多患者，也能拿到高收入。
举个例子，当下美国肿瘤新药每年的治疗费用几乎都超过10万美元。这意味着，只需一万名患者，就可以使得一款肿瘤药物，轻松迈过重磅炸弹药物10亿美元的销售门槛。
而美国又是创新药的主要买单者，比如K药。2022年，K药209.37亿美元的收入中60%由美国市场贡献；修美乐更是如此，212.37亿美元收入中87.67%由美国市场贡献。所以，美国药价的不断走高，直接助推着全球畅销药的门槛升高。
那么，为什么这些药物在美国的售价会越来越贵呢？这是由多方面原因共同决定的。
首先，药物的研发成本居高不下。创新药领域一直有着“双十定律”，10年、10亿美元，但如今，创新药研发的成本早已不止10亿美元。根据德勤的研究报告，2022年候选药物从发现阶段一直推向市场的成本达到23亿美元，比2021年增加了2.98亿美元。
其次，早些年全球畅销药多为慢性病治疗药，但如今上榜的一些药物具有救命的性质。所以，即便它们定价高昂，仍然会有不少患者为其买单。
除此之外，美国的制度也是推高药价的一个外因。自由定价制度和专利保护法是美国创新药维持高价的支撑。
在多种因素共同推动下，美国药价自然不断走高，全球畅销药物的门槛也随之提高。
技术是第一生产力，适应症不断扩大
持续走高的药价，并不是抬高全球畅销药门槛的唯一因素。不断扩大的药物适应症，也在不断推高着全球畅销药的门槛。
这也不难理解，药物适应症越多对应的患者群体也就越大，带来的收入也会越高。
让我们再次将时间拉回到10年前。2012年，全球前十的畅销药物中，仅有修美乐、英夫利西单抗、贝伐珠单抗三款产品，拥有3个以上的适应症，其他的药物适应症几乎都还只是针对一种常见病、慢性病。
而今天，这些畅销药的适应症不断扩张，没有最多，只有更多。药王修美乐在全球范围内获批的适应症高达17个，下一任药王K药在美国获批适应症多达34个。
这些药物之所以能将适应症不断扩张的一个重要原因在于，药企对药物认知的提升以及生物技术的发展进步。
众所周知，人体内许多细胞功能并不是通过某一靶点独立完成的，而是由许多靶点、信号通路相互配合，形成复杂的通路乃至网络完成。同一个靶点有时也会兼具多种功能，在不同的条件下发挥不同的作用。
过去，我们对许多靶点背后的复杂机制、药物的工作机理不甚了解，在临床前模型对复杂药物的预测能力有限。这就导致，过去药物的研发有一定碰运气的成分。
比如辉瑞的西地那非，80年代原本是被研发用于治疗心血管疾病的，结果疗效不佳，但机缘巧合之下发现它的“副作用”，于是西地那非意外成了壮阳药。那个年代，并非所有药物研发都有这样的运气。
但在近些年来，随着生物技术的发展，我们对药物、疾病、蛋白质靶点和信号通路的了解越来越清晰，药物的研发策略也从简单的偶然观察，发展为更复杂的计算方法。这使得我们有可能找到更多药物，并让这些药物有机会尽可能广泛的发挥其作用。
当然，药物适应症扩张也离不开药企的真金白银。就拿K药来说。默沙东为了拓展K药的适应症，开启了地毯式轰炸。即便已经有30多项适应症获批，默沙东仍然开展了上千项临床试验，寻找K药的更多可能性。
简单概括，全球畅销药排行榜门槛的提高离不开金钱的支撑，也离不开技术的发展。
越来越高的全球畅销药排行榜门槛，让我们看到一款成功的创新药天花板之高，也把压力给到了一众药企。后来者想要上榜变得越来越困难，但这并不意味着药企没有机会。
任何时候，技术都是第一生产力。当下创新药领域基因编辑、IPSC、PROTAC等新技术层出不穷。在这个新旧技术轮换的时间点，如果能成功抓住机会，那么在全球畅销药排行榜留下自己的名字，也不是没有可能。
虽然看起来很难，但梦想总还是要有的。
